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閲覧履歴

ナベルビン注４０

ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤

1瓶 11740円

添付文書番号

4240407A1028_1_20

企業コード

230124

作成又は改訂年月

2023年2月改訂
(第1版)

日本標準商品分類番号

87424

薬効分類名

ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤

承認等

販売名

ナベルビン注10

販売名コード

4240407A1028

販売名英字表記

Navelbine Injection

承認番号等

承認番号
21100AMY00087

販売開始年月

1999年5月

貯法、有効期間

貯法
2～8℃に保存
有効期間
3年

規制区分

毒薬
処方箋医薬品 注1)
注1)注意―医師等の処方箋により使用すること

販売名

ナベルビン注40

販売名コード

4240407A2024

販売名英字表記

Navelbine Injection

承認番号等

承認番号
21100AMY00088

販売開始年月

1999年5月

貯法、有効期間

貯法
2～8℃に保存
有効期間
3年

規制区分

毒薬
処方箋医薬品 注2)
注2)注意―医師等の処方箋により使用すること

一般的名称

ビノレルビン酒石酸塩

警告

  1. 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
  2. 骨髄機能抑制に起因すると考えられる死亡症例が認められているので、投与に際しては、頻回に臨床検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。

禁忌（次の患者には投与しないこと）

  1. 骨髄機能低下の著しい患者［重症感染症を併発し、致命的となることがある。］
  2. 重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化し、致命的となるおそれがある。］
  3. 本剤及び他のビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
  4. 髄腔内には投与しないこと。

組成・性状

組成

ナベルビン注10
容量（1瓶中）
1mL
有効成分
ビノレルビン酒石酸塩
（ビノレルビンとして）
13.85mg
（10mg）
ナベルビン注40
容量（1瓶中）
4mL
有効成分
ビノレルビン酒石酸塩
（ビノレルビンとして）
55.4mg
（40mg）

製剤の性状

ナベルビン注10
pH3.3～3.8
浸透圧比約0.1
色・性状
無色～微黄色澄明の注射液
ナベルビン注40
pH3.3～3.8
浸透圧比約0.1
色・性状
無色～微黄色澄明の注射液

効能又は効果

  • 非小細胞肺癌
  • 手術不能又は再発乳癌

効能又は効果に関連する注意

〈手術不能又は再発乳癌〉
  1. 本剤の術前・術後化学療法における有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。
  2. 本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による化学療法後の増悪若しくは再発例を対象とすること。
  3. 初回化学療法における本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法に関して、有効性及び安全性は確立していない。

用法及び用量

〈非小細胞肺癌〉
通常、成人にはビノレルビンとして1回20～25mg/m2を1週間間隔で静脈内に緩徐に注射する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、1回最高用量は25mg/m2とする。
〈手術不能又は再発乳癌〉
通常、成人にはビノレルビンとして1回25mg/m2を1週間間隔で2週連続投与し、3週目は休薬する。
なお、年齢、症状により適宜減量する。

用法及び用量に関連する注意

〈効能共通〉
  1. 投与前の白血球数が2,000/mm3未満であった場合には投与を延期し、2,000/mm3以上に回復するのを待って投与する。
〈手術不能又は再発乳癌〉
  1. 本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法を行った場合の有効性及び安全性は確立されていない。

重要な基本的注意

  1. 骨髄機能抑制、間質性肺炎、イレウス等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、心肺機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれることがあるので、投与は慎重に行うこと。
  2. 感染症の発現又は悪化に十分注意すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

  1. 骨髄機能抑制のある患者（骨髄機能低下の著しい患者を除く）
    骨髄機能をより強く抑制するおそれがある。
  2. 間質性肺炎又は肺線維症の既往歴のある患者
    症状が再発するおそれがある。
  3. 神経・筋疾患の合併あるいは既往歴のある患者
    末梢神経障害（知覚異常、腱反射減弱等）が強くあらわれるおそれがある。
  4. 虚血性心疾患又はその既往歴のある患者
    症状を誘発若しくは悪化させるおそれがある。
  5. 便秘傾向の強い患者
    症状を悪化させるおそれがある。

肝機能障害患者

副作用が強くあらわれるおそれがある。

生殖能を有する者

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験で催奇形性（ラット：頸椎椎弓の癒合、頸椎配列異常等の骨格変異、ウサギ：耳介低形成、側脳室拡張、腰肋等の骨格変異）が報告されている。

授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

高齢者

用量、投与間隔等に注意して、患者の状態を観察し慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、白血球減少、貧血、血小板減少、BUN上昇、発熱、間質性肺炎、便秘等の副作用があらわれやすい。

相互作用

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子
アゾール系抗真菌剤
イトラコナゾール等
マクロライド系抗生剤
エリスロマイシン
クラリスロマイシン等
カルシウム拮抗剤
ジルチアゼム
ニフェジピン
ベラパミル等
ベンゾジアゼピン系薬剤
ジアゼパム
トリアゾラム
ミダゾラム等
他のビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤との併用で筋神経系の副作用の増強が報告されている。
左記薬剤は肝チトクロームP-450（CYP3A4）を阻害するので、併用によりビンカアルカロイドの代謝を阻害する。
マイトマイシンC
息切れ及び気管支痙攣が発現しやすいことが報告されている。
作用機序は不明。
他の抗悪性腫瘍剤
放射線療法
骨髄機能抑制等の副作用が増強することがある。
副作用が相互に増強される。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

  1. 骨髄機能抑制
    汎血球減少・無顆粒球症・白血球減少（84.4%）、好中球減少（75.8%）、貧血（74.1%）、血小板減少（28.5%）等があらわれることがある。
  2. 間質性肺炎（1.4%）、肺水腫（0.1%未満）
    胸部X線検査異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行うこと。
  3. 気管支痙攣（0.1%未満）
    息切れ、呼吸困難等の異常があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行うこと。なお、本症状は投与直後から2時間以内に発現する例が多い。
  4. 麻痺性イレウス（0.4%）
  5. 心不全（0.1%）、心筋梗塞（0.1%未満）、狭心症（0.1%未満）
  6. ショック（0.1%未満）、アナフィラキシー（0.1%未満）
    発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれることがある。
  7. 肺塞栓症（頻度不明）
  8. 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（0.1%）
    低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム量の増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
  9. 重篤な腎障害
    急性腎障害（0.2%）等があらわれることがある。
  10. 急性膵炎（0.1%未満）
    腹痛、血清アミラーゼ上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

20%以上
5～20%未満
5%未満
頻度不明
過敏症
アレルギー様症状
呼吸器
呼吸困難、喘鳴
循環器
不整脈、血圧低下、血圧上昇、動悸、頻脈
神経・筋症状
知覚異常・腱反射減弱、筋肉痛、関節痛、筋力低下、腰背痛、筋痙攣、運動障害、排尿障害
精神神経系
頭痛、不穏、めまい、不眠
激越
肝臓
AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、LDH上昇
肝機能障害、総ビリルビン上昇、ウロビリノーゲン陽性、γ-GTP上昇
腎臓
BUN上昇、クレアチニン上昇
蛋白尿、クレアチニンクリアランス低下
消化器
食欲不振、嘔気
嘔吐、便秘、下痢
口内炎、腹痛、腹部不快感、腹部膨満感、腹部膨隆、嚥下障害
皮膚
脱毛
紅斑・丘疹、水疱・落屑、爪の異常、そう痒
注射部位
静脈炎
代謝栄養障害
総蛋白低下、血漿中電解質（ナトリウム、カリウム、クロール、カルシウム）異常
アルブミン低下
尿糖
その他
発熱、全身倦怠感、CRP上昇
血尿、体重減少、体重増加、味覚異常、疼痛、出血、胸痛、浮腫、出血性膀胱炎、潮紅、しゃっくり

副作用の共通の注釈

注）発現頻度は非小細胞肺癌患者を対象とした使用成績調査を含む。

適用上の注意

薬剤調製時の注意
  1. 本剤投与による血管痛、静脈炎及び薬液の血管外漏出による重篤な組織障害を防止する意味で、本剤をあらかじめ日局生理食塩液、日局5%ブドウ糖注射液、日局リンゲル液又は乳酸リンゲル液約50mLに希釈すること。
  2. 他の注射剤と配合した場合ビノレルビンが析出するおそれがあるので、原則として他の注射剤との同時混合投与を避けること。
  3. 本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。
  4. 眼には接触させないこと。眼に入った場合は、直ちに水で洗浄すること。眼に入った場合、激しい刺激や角膜潰瘍が起こることがある。
薬剤投与時の注意
  1. 投与は開始から10分以内に終了することが望ましい。
  2. 静脈内注射のみに使用し、髄腔内には投与しないこと。海外で誤ってビンカアルカロイド系薬剤を髄腔内に投与し、死亡したとの報告がある。
  3. 薬液が血管外に漏れると注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、点滴の側管を利用するなど、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。
  4. 血管痛、静脈炎を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意し、投与後は補液等により薬液を十分洗い流すこと。

その他の注意

臨床使用に基づく情報
他のビンカアルカロイド系薬剤により脳梗塞等が発現したとの報告がある。

薬物動態

血中濃度

  1. 単回投与
    各種悪性腫瘍患者を対象に、ナベルビン20mg/m2ないし25mg/m2を単回静脈内投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
    各種悪性腫瘍患者に単回静脈内投与したときの血漿中濃度推移
    （平均値＋標準偏差）
    各種悪性腫瘍患者に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
    用量
    （mg/m2）
    AUC0-∞
    （ng・h/mL）
    T1/2
    （h）
    CL
    （L/h/m2）
    Vdss
    （L/m2）
    MRT
    （h）
    20
    553±379
    32.5±13.2
    56.6±47.5
    1790±1450
    35.5±15.5
    25
    1140±550
    22.2±8.2
    28.5±17.2
    419±177
    16.6±6.2
    平均値±標準偏差

分布

  1. 蛋白結合率
    ヒト血漿蛋白結合率は以下のとおりであった（in vitro）。
    標識体濃度（ng eq./mL）
    50
    1000
    ヒト血漿蛋白結合率（%）
    89
    88
    限外ろ過法による

代謝

in vitro試験において、本剤の代謝には、主として肝チトクロームP-450（CYP3A4）が関与することが示された,。

排泄

各種悪性腫瘍患者を対象に、本剤10～35mg/m2 注)を静脈内投与したときの、24時間までの未変化体の累積尿中排泄率は5.8～12.4%であった。
海外の報告では、30mg/m2 注)を静脈内投与したとき、血清中においてほとんどが未変化体であった。また、主として肝代謝されて、糞中に排泄された。
注)本剤の承認用量は、非小細胞肺癌に対して1回20～25mg/m2、ただし1回最高用量は25mg/m2、手術不能又は再発乳癌に対して1回25mg/m2である。

臨床成績

有効性及び安全性に関する試験

〈非小細胞肺癌〉
  1. 国内早期第Ⅱ相試験
    非小細胞肺癌患者を対象に、本剤20mg/m2又は25mg/m2を1週1回反復静脈内投与した。奏効率は20mg/m2投与群が16.1%（5/31例）、25mg/m2投与群が20.5%（8/39例）であり、そのうち化学療法初回治療例においては、20mg/m2投与群が21.7%（5/23例）、25mg/m2投与群が38.1%（8/21例）の奏効率であった。
    副作用発現頻度は、97.1%（66/68例）であった。主な副作用は白血球数減少及び好中球数減少で、20mg/m2投与群では各々80.0%（24/30例）、75.0%（21/28例）、25mg/m2投与群では各々100%（38/38例）、94.7%（36/38例）であった。
  2. 国内後期第Ⅱ相試験
    化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、本剤25mg/m2を1週1回反復静脈内投与した。奏効率は30.7%（23/75例）であった。
    副作用発現頻度は、100%（75/75例）であった。主な副作用は白血球数減少96.0%（72/75例）及び好中球数減少93.3%（70/75例）であった。
  3. 国内後期第Ⅱ相比較試験
    化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、本剤25mg/m2又はビンデシン硫酸塩3mg/m2を1週1回反復静脈内投与した。奏効率はビンデシン硫酸塩投与群が9.2%（9/98例）であったのに対して、本剤投与群が31.1%（32/103例）と有意に高い奏効率が得られた（p＜0.01）,。
    本剤投与群の副作用発現頻度は、100.0%（103/103例）であった。主な副作用は白血球数減少95.1%（98/103例）及び好中球数減少92.2%（94/102例）であった。
  4. 国内3剤併用後期第Ⅱ相比較試験
    化学療法初回治療の非小細胞肺癌患者を対象に、本剤25mg/m2又はビンデシン硫酸塩3mg/m2を第1、8日目に、シスプラチン80mg/m2、マイトマイシンC 8mg/m2を第1日目に静脈内投与し、2コース繰り返すことを原則とした。なお、2コースへの移行は4週間隔で行い、それ以降のコースへの移行は6週間隔とした。奏効率はビンデシン硫酸塩群が38.5%（20/52例）であったのに対して、本剤併用投与群が57.4%（31/54例）と有意に高い奏効率であった（p＜0.05）。
    本剤併用投与群の副作用発現頻度は、100.0%（54/54例）であった。主な副作用は白血球数減少100.0%（54/54例）及び好中球数減少98.1%（53/54例）であった。
〈手術不能又は再発乳癌〉
  1. 国内後期第Ⅱ相試験
    進行・再発乳癌におけるアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤の既治療例を対象として、3週を1コースとし本剤25mg/m2を第1、8日目に静脈内投与した結果、抗腫瘍効果は次表のとおりであった。
    前治療歴
    奏効例/評価例
    （奏効率）
    アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤＋タキサン系抗悪性腫瘍剤 1剤
    10/34
    アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤＋タキサン系抗悪性腫瘍剤 2剤
    0/16
    計
    10/50（20.0％）
    副作用発現頻度は、100.0%（50/50例）であった。主な副作用は好中球数減少94.0%（47/50例）、白血球数減少92.0%（46/50例）、赤血球数減少78.0%（39/50例）及びヘモグロビン減少76.0%（38/50例）であった。
〈効能共通〉
  1. 承認時データにおける白血球数及び好中球数
    • 白血球減少、好中球減少の発現数と頻度
      承認時（非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌）までの国内臨床試験における本剤単独あるいは他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時の白血球減少（2,000/mm3未満）、好中球減少（1,000/mm3未満）の発現数と頻度について、次表に示した。
      単剤投与時
      併用投与時a）
      計
      白血球減少
      （2,000/mm3未満）
      55.5%
      （324/584）
      77.1%
      （162/210）
      61.2%
      （486/794）
      好中球減少
      （1,000/mm3未満）
      68.6%
      （376/548）
      84.6%
      （176/208）
      73.0%
      （552/756）
      a）シスプラチンとの併用投与時
      シスプラチン、マイトマイシンCとの併用投与時
      フルオロウラシルとの併用投与時
      ドキソルビシン塩酸塩、シクロホスファミド水和物との併用投与時
    • 白血球数、好中球数の推移
      本剤の主たる副作用で用量規制因子である白血球減少、好中球減少について本剤単独あるいは他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時における推移を①最低値②白血球数が2,000/mm3未満あるいは好中球数が1,000/mm3未満となるまでの日数③最低値となるまでの日数④白血球数が2,000/mm3未満あるいは好中球数が1,000/mm3未満となった後、それぞれ白血球数が2,000/mm3以上あるいは好中球数が1,000/mm3以上に回復するまでの日数⑤最低値となった後、それぞれ白血球数が2,000/mm3以上あるいは好中球数が1,000/mm3以上に回復するまでの日数について次表に示した。
      なお、本剤投与中には白血球減少、好中球減少を繰り返し発現することになるので、最初の最低値を経験して回復するまでの期間について集計を行った。
      表に示すとおり、白血球数、好中球数の最低値はGrade3あるいはGrade4で、4から6週で最低値となった。また、回復には1週程度を要した。安全のため、本剤投与時には白血球数2,000/mm3以上、好中球数1,000/mm3以上を確認する必要がある。本剤反復投与によって2ないし3週でこの基準未満まで減少し、回復には1週程度を要した,,,,,,,,,,,,。
      最低値
      （/mm3）
      投与開始から白血球数2,000/mm3未満、あるいは好中球数1,000/mm3未満に減少するまでの日数
      投与開始から最低値に至るまでの日数
      白血球数2,000/mm3未満、あるいは好中球数1,000/mm3未満からそれぞれ2,000/mm3以上あるいは1,000/mm3以上に回復する日数
      最低値から白血球数2,000/mm3以上、あるいは好中球数1,000/mm3以上に回復する日数
      単剤投与
      白血球数
      1,600
      （400～1,980）
      ［1,200、1,745］
      20
      （6～162）
      ［15、29］
      27
      （7～241）
      ［19、47］
      8
      （2～57）
      ［5、8］
      8
      （1～57）
      ［4、8］
      好中球数
      531
      （0～999）
      ［300、800］
      16
      （4～143）
      ［15、22］
      26
      （3～509）
      ［19、47］
      8
      （2～59）
      ［5、9］
      8
      （1～337）
      ［7、13］
      併用投与
      白血球数
      1,400
      （200～1,900）
      ［1,010、1,700］
      15
      （8～120）
      ［14、20］
      43
      （5～145）
      ［15、52］
      5
      （2～24）
      ［4、8］
      5
      （2～24）
      ［4、8］
      好中球数
      378
      （0～987）
      ［162、568］
      15
      （8～50）
      ［14、17］
      43
      （11～141）
      ［16、52］
      5
      （2～24）
      ［4、8］
      6
      （2～24）
      ［4、8］
      a）評価例数：単剤投与〔白血球数（n＝473）、好中球数（n＝451）〕
      併用投与〔白血球数（n＝210）、好中球数（n＝208）〕
      b）枠内の数値は、中央値（最小値～最大値）［第1四分位値、第3四分位値］を示す。
      注）単剤投与群では約9割がG-CSF製剤未使用例であったが、併用投与群では約6割の症例でG-CSF製剤が使用されており、両群の背景が異なる。

薬効薬理

作用機序
有糸分裂微小管の構成蛋白質チュブリンに選択的に作用し、その重合を阻害することにより抗腫瘍効果を示す。
抗腫瘍性
  1. 実験腫瘍に対する効果
    マウス可移植性腫瘍系でB16メラノーマ、FM3A乳癌、Lewis肺癌、Sarcoma180等の固形腫瘍及びP388、L1210白血病等の腹水型腫瘍に対して優れた抗腫瘍作用を示した。また、in vitroヒト腫瘍細胞系及びヌードマウス移植ヒト腫瘍である非小細胞肺癌（Lu-65、Lu-99、LC-6、L-27）、乳癌（MX-1、Br-10）に対しても優れた増殖抑制効果を示した。
  2. 細胞学的効果
    細胞の有糸分裂中期に作用し、細胞周期のG2＋M期に細胞が集積した,（in situ、in vitro）。

有効成分に関する理化学的知見

一般的名称
ビノレルビン酒石酸塩（Vinorelbine ditartrate）
化学名
(＋)-Methyl(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-acetoxy-3a-ethyl-9-[(2R,6R,8S)-4-ethyl-1,3,6,7,8,9-hexahydro-8-methoxycarbonyl-2,6-methano-2H-azecino[4,3-b]indol-8-yl]-5-hydroxy-8-methoxy-6-methyl-3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate ditartrate
分子式
C45H54N4O8・2C4H6O6
分子量
1079.11
性状
白色～微黄白色の粉末で、においはない。
化学構造式
融点
明確な融点はもたないが、約190℃で赤褐色に変色し、約240℃で液化した。
溶解性
水、メタノール、無水エタノールに極めて溶けやすく、アセトンに溶けやすく、エーテル、ヘキサンにはほとんど溶けない。またpH4以下では極めて水に溶けやすいが、pH7以上では急激な溶解度の低下が認められた。
旋光度
［α］20D＋17.0°
分配係数
logP′OCT＝2.76
（測定法：フラスコシェイキング法、n-オクタノール/pH7緩衝液）

取扱い上の注意

外箱開封後は遮光して保存すること。

包装

〈ナベルビン注10〉
1mL［1瓶］
〈ナベルビン注40〉
4mL［1瓶］

主要文献

1
社内資料：国内第Ⅰ相臨床試験におけるKW-2307単回及び反復静脈内投与時の血漿中動態及び尿中排泄
2
Kobayashi S, et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1993; 43: 1367-1377
3
社内資料：ヒト肝ミクロゾームによるKW-2307の代謝酵素の推定及びP-450活性に与える影響
4
F. Jehl, et al.：J. Chromatogr. 1990; 525: 225-233
5
P. Bore, et al.：Cancer Chemother. Pharmacol. 1989; 23: 247-251
6
古瀬清行ほか：癌と化学療法. 1994; 21: 785-793
7
古瀬清行ほか：癌と化学療法. 1994; 21: 1941-1947
8
古瀬清行ほか：癌と化学療法. 1995; 22: 67-76
9
Y. Kusunoki, et al.：Proc. ASCO. 1995; 14: 353（抄録＃1071）
10
古瀬清行ほか：新薬と臨床. 1998; 47: 1101-1113
11
M. Toi, et al.：Jpn. J. Clin. Oncol. 2005; 35: 310-315
12
仁井谷久暢ほか：癌と化学療法. 1994; 21: 177-187
13
古瀬清行ほか：新薬と臨床. 1998; 47: 1089-1100
14
冨永健ほか：癌と化学療法. 1994; 21: 801-808
15
冨永健ほか：癌と化学療法. 1994; 21: 809-816
16
T. Tominaga, et al.：17th International Cancer Congress. 1998（抄録＃668）
17
冨永健ほか：癌と化学療法. 2005; 32: 983-990
18
T. Saeki, et al.：Breast Cancer. 2006; 13: 159-165
19
S. Binet, et al.：Seminars in Oncology. 1989; 16（Suppl.4）: 5-8
20
芦沢忠ほか：癌と化学療法. 1993; 20: 59-66
21
A. Fellous, et al.：Seminars in Oncology. 1989; 16（Suppl.4）: 9-14

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提携
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ピエール ファーブル メディカメン
フランス

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